Dalam video game dan serial TV "The Last of Us", Joel hidup di dunia pasca-kiamat yang telah dikuasai oleh virus zombie selama 20 tahun. Suatu hari, ia bertemu dengan Ellie, seorang gadis berusia 14 tahun yang menjadi manusia pertama yang diketahui kebal terhadap virus tersebut. Joel mendapat tugas untuk mengantar Ellie ke sebuah rumah sakit dalam perjalanan yang memakan waktu sekitar satu tahun, dengan harapan para ilmuwan dapat mengembangkan obat penawar dari kekebalan Ellie.
Namun, di akhir perjalanan, mereka berdua ditangkap dan dibawa ke rumah sakit. Disinilah Joel baru mengetahui bahwa untuk membuat vaksin, Ellie harus mengorbankan kehidupannya. Joel kemudian dihadapkan pada pilihan sulit: menyelamatkan Ellie dan meninggalkan satu-satunya harapan umat manusia untuk menemukan obat, atau membiarkan Ellie mati demi menyelamatkan dunia, meskipun ia telah menganggap Ellie seperti anaknya sendiri setelah kehilangan putrinya 20 tahun lalu.